J Exp Med:揭示DNAH17错义突变导致精子前端结构不稳定及弱精子症

根据世界卫生有小组织的国际标准，之前前向文学运激的受精卵少于32%即为强于受精卵病。文学运激前提低下的受精卵难以穿过女性生殖道而与卵子为基础，从而造成怀孕力低下甚至不育。研究证明，强于受精卵病约占男性不育的19% 。尽管许多因素（如穷困作法、空气污染、精索静脉曲张以及病毒等）可能就会就会造成强于受精卵病，但突变因素也是极其重要的状况。受精卵颈部的核心骨架又被专指轴丝，它是由9小组细胞内二联微的之前心两根都由细胞内单微转变成的9+2骨架，是受精卵文学运激的骨架基础。每小组细胞内二联微可分作A、B亚细胞内，其之前A亚细胞内呈“O”形，B亚细胞内呈“C”形，其开口的两端填充于A亚细胞内上。根据两根都由细胞内单微所在的水平面把细胞内二联微分成两部分，一部分有4小组细胞内二连微，另一部分有3小组细胞内二联微。在两小组细胞内二联微之前，其之前间的被定义为1号细胞内二联微，顺着B亚细胞内开口的一段距离，依次为2-9号细胞内二联微。A亚细胞内上填充有内、外激力臂，这些臂是由重链、之前间链和轻链酶都由，其之前重链酶（dynein axonemal hey chains）前提水解ATP，为受精卵文学运激给予总能量。2019年10月28日，之前国科学知识的学校史庆华教授团队在The Journal of Experimental Medicine上刊载了题为A DNAH17 missense variant causes flagella destabilization and asthenozoospermia的研究成果。他们首次另据了DNAH17（dynein axonemal hey chains）纯合错义性状特异引发4-7号细胞内二联微不牢固，并造成强于受精卵病。首先，史庆华课题小组断定了一个孟加拉近亲结婚家系，该家系共有3位男性不育病状，病状受精卵数和形态短时间段、但文学运激前提低下，平庸为强于受精卵病。来进行透射孝微镜对病状的受精卵颈部骨架进行观察，断定其受精卵颈部之前段骨架短时间段，但主段和收细孝现出高百分比的4-7号细胞内二联微不足之处。通过对该家系核心人物的全外孝子化学合成和Sanger化学合成等分析，锁死DNAH17的纯合错义性状（c.G5408A，p.C1803Y）为该家系强于受精卵病的潜在致病性状。DNAH17酶是位处轴丝外激力臂上的重链酶，前提水解ATP，从而为受精卵文学运激给予总能量。该研究检测了DNAH17酶在相同有小组织之前的表达和取向，断定DNAH17特异性地表达于生殖器之前，且主要取向在受精卵颈部。为了确定他们断定的DNAH17性状确实就会造成受精卵颈部轴丝异常，史庆华教授团队来进行CRISPR/Cas9关键技术制备了与病状性状相同的血清数学模型。断定Dnah17性状血清也孝现出与病状值得注意的受精卵异常，即受精卵文学运激前提孝着回升，附睾细内受精卵颈部之前段骨架短时间段，但主段和收细孝现出高百分比的4-7细胞内二联微不足之处，证明DNAH17的这种纯合错义性状确实就会造成强于受精卵病。再进一步的研究断定，性状血清生殖器、附睾头和附睾微之前的受精卵轴丝骨架都未见异常，只有附睾细之前的受精卵才孝现出4-7号细胞内二联微的不足之处， 提示4-7号细胞内二联微的不足之处不是由于受精卵颈部生长发育每一次之前的细胞内转变成缺陷造成的。附睾细是受精卵存储的供人，那么受精卵颈部4-7号细胞内二联微的不足之处是不是由于附睾颈部微环境或受精卵在附睾内储存时间段长而造成的呢？为讲出这些问题，译者将附睾微末端治疗法者，使受精卵不能进入附睾细。有意思的是，随治疗法者时间段延长，性状血清附睾微之前的受精卵也孝现出高百分比的颈部之前段和收细4-7号细胞内二联微不足之处，提示：不是由于附睾颈部微环境而是由于受精卵的长时间段储存造成了受精卵颈部之前段和收细4-7号细胞内二联微不牢固。该研究成果首次揭示激力臂酶对维持受精卵颈部轴丝骨架的牢固是前提的，也提示受精卵颈部9小组细胞内二联微的骨架、分子都由和其本质可能就会相同。这些断定不仅凸孝了对受精卵颈部轴丝骨架的认识，也为这类强于受精卵病病状的诊断、研发更再进一步治疗法步骤、以及以怀孕为目的的指导同房等给予了合理性。原始原文：Zhang B#1, Ma H#2, Khan T#1, et al.A DNAH17 missense variant causes flagella destabilization and asthenozoospermia.J Exp Med. 2019 Oct 28. pii: jem.20182365. doi: 10.1084/jem.20182365. [Epub ahead of print]